今日《自然》：新冠病毒在不断突变，免疫系统也没闲着...
▎药明康德内容团队编辑
近日，新冠病毒突变成为人们关注的焦点。在英国、南非、巴西的部分地区相继发现新的新冠病毒突变株，它们携带的基因突变不但可能让新冠病毒传播能力更强，而且有的基因突变还可能让新冠病毒逃避免疫系统的识别，从而让某些中和抗体失效。这些新冠病毒突变的出现不禁让人们产生了疑虑，人体的免疫系统能够提供针对新冠病毒的长久保护能力么？
不过我们也不应该忘了，人体的免疫系统是大自然“千锤百炼”之下形成的针对病原体入侵的防护系统。在它演变的历史上，经历过成百上千种不同病原体的入侵，其中不乏经常会产生基因突变的病毒，免疫系统也已经进化出了一套应对病毒突变的机制。今天在著名学术期刊《自然》上以“加速预览”形式发表的一项研究显示，这套应对机制对新冠病毒仍然在发挥作用。让人体在受到新冠病毒感染之后，不断优化对病毒的抗体免疫反应，生成更多样、更强力的中和抗体。它们不但能够更有效地中和新冠病毒，而且对新出现的新冠病毒突变株也能够产生保护作用。
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在这项研究中，美国纽约洛克菲勒大学（The Rockefeller University）和西奈山伊坎医学院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai）的研究人员领衔的国际研究团队对87名受到新冠病毒感染的患者的长期抗体免疫能力进行了研究。他们在这些患者受到感染后1.3个月和6.2个月时获取样本，检测了血浆中的中和抗体水平，并且对记忆B细胞（memory B cells）特征进行了分析。
与此前的一些研究相似，研究人员发现，在感染后6.2月获得样本中，针对新冠病毒的中和抗体滴度与1.3个月时相比下降了5倍。然而，当研究人员分析记忆B细胞的特征时，发现它们出现了一系列可喜的变化！
如果把人体的免疫系统对抗病毒入侵的过程比作一场战争的话，那么最初被新冠病毒激活的B细胞就好比刚被招募入伍的“新兵”。它们虽然能够帮助消灭“敌军”，但是对敌人长得什么样还不是很清楚，携带的武器也不够精良（中和抗体的特异性和与抗原的结合能力都不是很强）。然而，在与新冠病毒的不断“作战”中，免疫系统会将这些“新兵”训练成“老将”。它们不但牢牢记住了新冠病毒的模样，而且也获得了更精良的武器。一部分“老将”会留在身体中，成为我们所说的记忆B细胞，在下一次病毒再度入侵时，就能迅速被激活，并且产生更为有效的中和抗体。在被新冠病毒感染的患者中，研究人员观察到的正是这种现象。
▲记忆B细胞的生成过程（图片来源：参考资料[3]）
首先，对记忆B细胞群体的分析发现，在受到感染6.2个月之后，记忆B细胞群体中表达针对新冠病毒刺突蛋白受体结合域（RBD）的IgG抗体的记忆B细胞比例显著增加。其次，记忆B细胞中携带的体细胞超突变（somatic hypermutation）显著提高。体细胞超突变是免疫系统通过在编码抗体重链和轻链可变区的基因中引入突变，优化中和抗体特异性和与抗原结合能力的方式。体细胞超突变的增加，意味着免疫系统在受到新冠病毒感染后1.3个月到6.2个月之间，仍然在不断优化对新冠病毒的抗体免疫反应。那么，这些免疫系统的训练效果如何呢？
研究人员发现，在1.3个月和6.2个月都能够发现的单克隆抗体种类中，6.2个月时的单克隆抗体中和新冠病毒的能力显著加强。
▲6.2个月时获得的单克隆抗体对新冠病毒的中和能力显著增强（EC50数值越小，说明中和能力越强，图片来源：参考资料[1]）
而且，研究人员还检验了中和抗体对一些能够逃避中和抗体识别的基因突变的效力，其中包括了最近在南非和巴西发现的新冠病毒突变体中让人们担心的E484K突变。
实验结果表明，在6.2个月获得的单克隆抗体中，有些抗体也能够对这些逃避中和抗体识别的基因突变产生中和效力。研究人员的结论是，在1.3个月到6.2个月的演化过程中，记忆B细胞产生的单克隆抗体不但中和效力更强，而且对新冠病毒突变体的识别能力也更强。
▲对于特定新冠病毒基因突变，1.3个月获得的有些单克隆抗体虽然无效（例如IC50>10000或者很高），但是在6.2个月时进一步演化的抗体产生中和效力，IC50数值显著下降（蓝色背景为1.3个月时获得的抗体表现，红色背景为6.2个月时进一步演化的抗体表现，图片来源：参考资料[1]）
抗体的不断进化需要B细胞产生体细胞超突变，以及在称为“生发中心”（germinal center）的淋巴组织中对B细胞的不断筛选。研究人员表示，在受到新冠病毒感染之后，新冠病毒抗原能够以免疫复合体的形式在滤泡树突状细胞表面存在很长时间，从而达到进一步筛选B细胞的作用。另外一种可能是虽然患者的症状消失，但是在体内仍然存留着一些残余的病毒蛋白。这些残余的病毒蛋白虽然水平很低，但是也可以作为抗原，进一步“训练”B细胞。
“这是非常振奋人心的消息。”文章的通讯作者之一，洛克菲勒大学分子免疫学实验室负责人Michel C. Nussenzweig教授说，“我们观察到的这类免疫反应可能让人体能够在病毒再次入侵的时候产生迅速而且有效的免疫反应，从而提供长久的保护能力。”
参考资料:[1] Gaebler et al., (2021). Evolution of antibody immunity to SARS-CoV-2. Nature, https://doi.org/10.1038/s41586-021-03207-w[2] The immune system mounts a lasting defense after recovery from COVID-19. Retrieved January 18, 2021, form https://www.rockefeller.edu/news/30005-sars-cov-2-immune-response-improves-long-term-protection/?utm_source=miragenews&utm_medium=miragenews&utm_campaign=news[3] Memory B cells. Retrieved July 31, 2020, from https://www.crick.ac.uk/research/labs/victor-tybulewicz/areas-of-interest/memory-b-cells
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